Зан_9 Катаболизм отдельных аминокислот

КАРАГАНДИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
Кафедра биологической химии












УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ

По теме «Нарушение катаболизма отдельных аминокислот»














Авторы: д.б.н., профессор Муравлева Л.Е.,
преподаватель кафедры биохимии
Колесникова Е.А.














КАРАГАНДА 2009


Рассмотрено на заседании кафедры
Протокол № _____ от _______________2009 г.


Зав. кафедрой _____________________проф. Л.Е. Муравлева
Нарушение катаболизма отдельных аминокислот


План
1.Нарушение обмена фенилаланина
1.1 Фенилкетонурия
2. Нарушение обмена тирозина
2.1 Алкаптонурия («чёрная моча»)
2.2 Тирозинемии
2.3 Альбинизм
2.4 Болезнь Паркинсона




Рис 1. Пути превращения фенилаланина и тирозина в разных тканях
(Н4БП – тетрагидробиоптерин, Н2БП – дигидробиоптерин,
SАМ – S-аденозметионин)
1.Нарушение обмена фенилаланина

1.1 Фенилкетонурия

Болезнь была открыта в 1934 году норвежским врачом и биохимиком Феллингом (частота 1:10000). Присутствие фенилпировиноградной кислоты в моче больных детей он связал с обменом фенилаланина и развивающимся у таких пациентов слабоумием. Через 20 лет Джервес доказал, что при болезни Феллинга выпадает фенилаланингидроксилазная реакция. В результате из фенилаланина не образуется тирозин (рис. 1).
В норме 90 % фенилаланина расходуется на синтез белка и на превращение в тирозин. Превращение фенилаланина в тирозин прежде всего необходимо для удаления избытка фенилаланина, так как высокие концентрации его токсичны для клеток.
В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (~10%) превращается в фениллактат и фенилацетилглутамин (рис. 2).



Рис. 2. Альтернативные пути катаболизма фенилаланина

Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути превращения в тирозин, катализируемого фенилаланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглутамина. Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к заболеванию фенилкетонурия (ФКУ).
Выделяют 2 формы ФКУ:

Классическая ФКУ наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы, которые приводят к снижению активности фермента или полной его инактивации. При этом концентрация фенилаланина повышается в крови в 2030 раз (в норме 1,0-2,0 мг/дл), в моче в 100-300 раз по сравнению с нормой (30 мг/дл). Концентрация фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг/дл при полном отсутствии в норме.

Клинические проявления.
Наиболее тяжёлые проявления ФКУ нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет. Частота заболевания 1:10000 новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Тяжёлые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Происходит конкурентное ингибирование активного транспорта многих аминокислот в нервные клетки высокими концентрациями фенилаланина. Нарушение аминокислотного состава ведет к ограничению биосинтеза белка. Аналогично избыток фенилаланина влияет на транспорт аминокислот в слизистой оболочке тонкого кишечника или на обратную реабсорбцию их в почечных канальцах. Нарушение транспорта 5-гидрокситриптофана приводит к уменьшению количества нейромедиатора серотонина. Ингибирование тирозиназы фенилаланином или «токсическими» метаболитами снижает образование меланина, чем объясняется неестественно светлый цвет волос и кожи у таких больных. Дефицит тирозина усиливается еще торможением фенилаланином транспорта этой аминокислоты через биологические мембраны. Это сокращает в свою очередь источник нейроактивных производных тирозина, которые синтезируются в норме, в частности, катехоламинов (адреналин, норадреналин).

Вариантная ФКУ (коферментзависимая гиперфенилаланинемия) следствие мутаций в генах, контролирующих метаболизм Н4БП.

Клинические проявления близкие, но не точно совпадающие с проявлениями классической ФКУ. Частота заболевания 12 случая на 1 млн. новорождённых. Н4БП необходим для реакций гидроксилирования не только фенилаланина, но также тирозина и триптофана, поэтому при недостатке этого кофермента нарушается метаболизм всех 3 аминокислот, в том числе и синтез нейромедиаторов. Заболевание характеризуется тяжёлыми неврологическими нарушениями и ранней смертью («злокачественная» ФКУ).

Диагностика ФКУ.
Экскреция фенилпирувата с мочой достигает 1-2 г/сутки, фенилацетилглутамина до 2-3 г/сутки.
Для диагностики ФКУ используют качественные и количественные методы обнаружения патологических метаболитов в моче, определение концентрации фенилаланина в крови и моче.
Одним из методов диагностики ФКУ является реакция с хлоридом железа. Свежая моча + несколько капель 5% хлорида железа (III) - оливково-зеленая окраска.
Дефектный ген, ответственный за фенилкетонурию, можно обнаружить у фенотипически нормальных гетерозиготных носителей с помощью теста толерантности к фенилаланину. Для этого обследуемому дают натощак 10 г фенилаланина в виде раствора, затем через часовые интервалы берут пробы крови, в которых определяют содержание тирозина. В норме концентрация тирозина в крови после фенилаланиновой нагрузки значительно выше, чем у гетерозиготных носителей гена фенилкетонурии. Этот тест используется в генетической консультации для определения риска рождения больного ребёнка. Разработана схема скрининга для выявления новорождённых детей с ФКУ. Чувствительность теста практически достигает 100%.
В настоящее время диагностику мутантного гена, ответственного за ФКУ, можно проводить с помощью методов ДНК-диагностики (рестрикционного анализа и ПЦР).

Лечение.
Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей, больных ФКУ можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением фенилаланина. Поскольку все природные белки содержат 3-6% фенилаланина, производится не содержащий фенилаланина гидролизат. Если такое лечение начато сразу после рождения ребёнка, то повреждение мозга предотвращается. В зависимости от возраста ребенка необходимо принимать еще около 2-6 г биологически полноценного белка, чтобы компенсировать минимальную потребность в фенилаланине - 15-30 мг на 1 кг массы тела. Считается, что ограничения в питании могут быть ослаблены после 10-летнего возраста (окончание процессов миелинизации мозга), однако в настоящее время многие педиатры склоняются в сторону «пожизненной диеты». Введение тетрагидробиоптерина при определенном типе гиперфенилаланинемии снижает уровень фенилаланина в крови, но не влияет на общее состояние ребенка, т.к. он не проникает через гематоэнцефалическнй барьер, поэтому эффективность заместительного введения птеридинового кофактора находится в стадии изучения.


2. Нарушение обмена тирозина

2.1 Алкаптонурия

Причина заболевания дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты (рис. 1).
При алкаптонурни этот фермент не синтезируется, и гомогентизиновая кислота выделяется с мочой в больших количествах. При стоянии мочи кислота, особенно в присутствии щелочи, присоединяет кислород и образует алкаптон (что означает «жадно поглощающий щелочь»). Признаки недостаточности фермента могут наблюдаться вскоре после рождения. Так как ферментативный дефект находится ниже того уровня, на котором тирозин утилизируется для синтеза белка и превращения, например, в нейромедиаторы, то недостаточность оксидазы не оказывает быстропроявляющегося влияния на обмен.

Клинические проявления.
В детском возрасте потемнение мочи - единственное проявление дефекта (клинически он не обнаруживается). Позднее, в связи с накоплением в тканях продукта полимеризации гомогентизиновой кислоты - алкаптона - развивается охроноз.
Охроноз - пигментация соединительной ткани. Пигмент темного цвета откладывается в хрящах носа, ушных раковинах, эндокарде, крупных кровеносных сосудах, почках, легких. При значительных отложениях пигмента в суставах наблюдается нарушение их подвижности.
Предполагают, что механизм охроноза обусловлен окислением гомогентизината полифенолоксидазой в результате чего образуется бензохиноацетат, который далее полимеризуется и связывается с макромолекулами соединительной ткани.
Гомогентизиновая кислота и ее окисленные полимеры связываются коллагеном. Алкаптонурии часто сопутствует почечно-каменная болезнь.

Диагностика.
Моча больных темнеет на воздухе, особенно, при добавлении щелочи. Желчь, порфирины, миоглобин также делают мочу темной, поэтому необходимы дополнительные исследования:
1. Реакция Бенедикта (с водным раствором СuSO4, Na2СО3 и цитратом натрия) - коричневая окраска с оранжевым осадком.
2. Реакция с хлоридом железа - фиолетово-черная окраска.
3. Реакция с нитратом серебра - черная окраска.

Лечение.
У мужчин заболевание встречается в два раза чаще, чем у женщин. Радикальных способов лечения пока не разработано. Рекомендуется диета с ограничением фенилаланина и тирозина, но на короткие периоды времени, т.к. фенилаланин и тирозин незаменимая и условно-заменимая аминокислоты. Имеются данные, что большие дозы витамина С предупреждают отложение темного пигмента.


2.2 Тирозинемии

К нарушениям катаболизма тирозина относятся:
тирозинемия I тина (тирозиноз);
тирозинемия II типа (синдром Рихнера- Ханхарта);
тирозинемия новорожденных (транзиторная тирозинемия).

При тирозинозе дефектным ферментом является фумарилацетоацетатгидролаза (рис. 1).
Содержание тирозина в плазме повышается до 6-12 мг / 100 мл, увеличено содержание и некоторых других аминокислот, особенно метионина (до 10-50 мг/л). В крови накапливаются и выделяются с мочой предшественники фумарилацетоуксусной кислоты, а также, образующиеся из них сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Эти соединения накапливаются в печени и почках, вызывая повреждение этих органов. Сукцинилацетон ингибирует порфобилиногенсинтетазу (фермент синтеза гема), что способствует накоплению и экскреции
·-аминолевулиновой кислоты.

Клинические проявления.
Известны острая и хроническая формы тирозиноза. Острое проявление заболевания характеризуется гепатомегалией, «капустным» запахом, задержкой в развитии, асцитом и характерно для младенческого возраста. Если не проводится лечение, то летальный исход наступает в возрасте 6-8 месяцев. При хроническом течении заболевания наблюдается узелковый цирроз печени, синдром Фанкони. Летальный исход наступает в возрасте примерно 10 лет.

Диагностика.
Реакция Бенедикта - положительна, тирозинурия, аминоацндурия, гиперметионинемия, повышение содержания
·-аминолевулиновой кислоты в моче.

Лечение.
Диета с пониженным содержанием фенилаланина и тирозина, в ряде случаев (если необходимо) и метионина.


При тирозинемии II типа предполагаемой причиной метаболических нарушений является недостаточность тирозинаминотрансферазы печени (рис. 1).

Клинические проявления.
Заболевание характеризуется повышением содержания тирозина в плазме до 4-5 мг / 100 мл, характерными поражениями глаз и кожи, умеренной умственной отсталостью. Отмечается тирозинурия, но клубочковая фильтрация и реабсорбция тирозина остаются в пределах нормы. С мочой экскретируются n-гидроксифенилпируват, n-гидроксифениллактат, n-гидроксифенилацетат.
Диагностика.

Тирозннсмня, тирозинурия (тирозин является единственной аминокислотой, концентрация которой в моче повышена).

Лечение. Диета.

Причиной транзиторной тирозинемии считается недостаточность n-гидроксифенилпируватдиоксигеназы - фермента, катализирующего образование гомогентизиновой кислоты (рис. 1).

Клинические проявления.
Обычно заболевание проявляется у недоношенных детей отставанием в развитии. Существует мнение, что активность этого фермента у таких детей подавляется тирозином, содержащимся в их пище в избытке.

Диагностика.
Тирозинемия (концентрация тирозина в 2-3 раза выше нормы), повышенное содержание n-гидроксифеннлнпрувата в крови. Реакции Бенедикта и с хлоридом железа - положительны. В моче повышено содержание тирозина, n-гидроксифенилацетата, n-ацетилтирозина.

Лечение. Диета со сниженным содержанием белка.


2.3 Альбинизм

Причина метаболического нарушения врожденный дефект тирозиназы. Этот фермент катализирует превращение тирозина в ДОФА в меланоцитах. В результате дефекта тирозиназы нарушается синтез пигментов меланинов.

Клиническое проявление альбинизма (от лат. белый) отсутствие пигментации кожи и волос. У больных часто снижена острота зрения, возникает светобоязнь. Длительное пребывание таких больных под открытым солнцем приводит к раку кожи.
Нарушение синтеза катехоламинов (рис. 1) может вызывать различные нервно-психические заболевания, причём патологические отклонения наблюдаются как при снижении, так и при увеличении их количества.

2.4 Болезнь Паркинсона

Заболевание развивается при недостаточности дофамина в чёрной субстанции мозга. Это одно из самых распространённых неврологических заболеваний (частота 1:200 среди людей старше 60 лет). При этой патологии снижена активность тирозингидроксилазы, ДОФА-декарбоксилазы.

Клинические проявления.
Заболевание сопровождается тремя основными симптомами:
акинезия (скованность движений),
ригидность (напряжение мышц),
тремор (непроизвольное дрожание).

Лечение.
Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер и как лекарственный препарат не используется. Для лечения паркинсонизма предлагаются следующие принципы:
заместительная терапия препаратами - предшественниками дофамина (производными ДОФА) - леводопа, мадопар, наком и др.);
подавление инактивации дофамина ингибиторами МАО (депренил, ниаламид, пиразидол и др.).
Депрессивные состояния часто связаны со снижением в нервных клетках содержания дофамина и норадреналина.


Литература:

1. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии (Учебник для студентов медицинских ВУЗов) – Спб., 2001. – ЭЛБИ – СПб, 688 с., илл.

2. Патобиохимия Под. ред.Е.А. Строева, В.Г. Макаровой, Д.Д. Пескова. М., 2002.

3. Биохимия: Учебник / Под ред. чл.-корр. РАН, проф. Е.С. Северина. – 5 изд., испр. и доп. – М.: ГОЭТАР-Медиа, 2008. – 768с.: ил.








13PAGE 15


13PAGE 14215




15

Приложенные файлы

  • doc 11389871
    Размер файла: 146 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий