ХТ Л 6


Чтобы посмотреть презентацию с картинками, оформлением и слайдами, скачайте ее файл и откройте в PowerPoint на своем компьютере.
Текстовое содержимое слайдов презентации:

ТЕМА ЛЕКЦИИ:АНТИБЛАСТОМНЫЕ(противоопухолевые) ЛС ОПРЕДЕЛЕНИЕ:Антибластомные средства — это препараты для этиотропного лечения: 1. Гемобластозов (нельзя лечить хирургически и Rō), 2. Метастазов, и 3. Солидных опухолей (в составе комбин. терапии) В РФ зарегистрировано > 200 антибластомных ЛС КЛАССИФИКАЦИЯI. Алкилирующие соединения1) Производные хлорэтиламина: эмбихин, циклофосфан, сарколизин, пафенцил, допан, хлорбутин2) Производные этиленимина: тиофосфамид, гексафосфамид, дипин, бензотэф3) Эфиры дисульфоновых кислот: миелосан4) Производные нитрозомочевины: нитрозо-метилмочевина, кармустин, ломустин, нидран, араноза II. Антиметаболиты1) Антагонисты фолиевой кислоты: метотрексат2) Антагонисты пурина: меркаптопурин3) Антагонисты пиримидина: фторурацил, фторафур, цитозар4) Антагонисты дезоксицитидина – гемцитабин5) Антагонисты тимидилат-синтетазы – ралтитрексид, томудекс III. Противоопухолевые антибиотикиоливомицин, рубомицин, адриамицин, митомицин С, дактиномицин (актиномицин Д), фарморубицин, карминомицин, блеомицин, блеомицетин, брунеомицин;IV. Ферментные препаратыкраснитин, l-аспарагиназа.V. Препараты растительного происхожденияколхамин, винкристин, винбластин (розевин), подофиллин, тенипозид, этонозид. VI. Гормональные и антигормональные ЛС1) Препараты эстрогенов и их синтетические аналоги: синэстрол, хлортрианзин, фосфэстрол2) Препараты гестагенов и их синтетические аналоги: оксипрогестерона капронат, провера (медроксипрогестерона ацетат)3) Андрогенные препараты и их синтетические аналоги: тестостерона пропионат, медрастерона пропионат, метилтестостерон. Vertae  VI. Гормональные и антигормональные ЛС (продолжение)4) Антиэстрогенные: тамоксифен5) Антиандрогенные: ципротерона ацетат6) Синтетические препараты, снижающие уровень кортикостероидов, но не являющиеся гормонами: хлодитан, аминоглютетемид (ориметан)7) Гормоноцитостатики: эстрамустинфосфат, стилбостат Фазы химиотерапии:1. Индукция ремиссии (длится около месяца). Цель - нормализация гемопоэза в красном костном мозге с содержанием бластов не более 5%, нормальные показатели периферической крови, отсутствие физикальных проявлений лейкоза. Фазы химиотерапии:2. Консолидирующая терапия. Цели:- уничтожение оставшихся опухолевых клеток дальнейшей системной терапией;- предотвращение рецидива лейкоза в ЦНС путем применения препаратов, прони-кающих через гематоэнцефалический барьер, эндолюмбального введения цитостатиков и дистанционной -терапии. Фазы химиотерапии:3. Поддерживающая терапия. Это наиболее длительная фаза лечения. Цели:- сохранение достигнутой ремиссии;- проведение дополнительной терапии, необходимой для излечения.4. Отмена противолейкозной терапии. Полностью уничтожить опухолевые клетки можно с помощью повторных курсов лечения комбинированием препаратов. Такие комбинации известны по их акронимам:АБВД - адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин;ЭОПП - эмбихин, онковин (винкристин), прокарбазин, преднизолон;ЭВПП - эмбихин (мустин), винбластин, прокарбазин, преднизолон;ЦАМП, ВАМП и др. Клиническое излечение с помощью только лекарственных средств доказана для следующих опухолевых заболеваний:1 - хорионэпителиома матки;2 - лимфома Беркитта;3 - семинома яичка;4 - острый лимфолейкоз у детей;5 - опухоль Вильмса. В сочетании с хирургическим или лучевым лечением химиотерапия дает возможность добиться полного излечения при:1 - опухоли Вильмса;2 - опухоли Юинга;3 - эмбриональной рабдомиосаркоме. В ряде случаев химиотерапия позволяет добиться удлинения жизни больного:1 - рак яичников2 - рак молочной железы3 - рак тела матки4 - лимфосаркома;5 - ретикулосаркома;6 - лимфогрануломатоз;7 - миеломная болезнь;8 - нейробластома у детей. Химиотерапия эффективна:1) При первичной терапии диссеминированных опухолей (лейкозы). 2) Для уменьшения объема опухоли, не подлежащей хирургическому вмешательству или лучевой терапии;3) Для разрушения отдаленных микрометастазов после успешно проведенного хирургического, лучевого или комбинированного лечения. I. АЛКИЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯСинтетические противоопухолевые препараты, созданы в 30-е ХХ века в Германии в ходе подготовки ко второй мировой войне, когда проводились исследования по увеличению токсичности ядов нарывного действия - серосодержащих горчичных масел (иприта). Было обнаружено, что замещение атома серы на атом азота, т. е. переход к азотистым горчичным маслам (азотистый иприт), сопровождается желаемым повышением токсичности. Показатель возросшей эффективности - исчезновение лимфоцитов и гранулоцитов из крови кроликов, в связи с чем и возникла идея о возможной эффективности этих веществ при лимфоидном раке. Азотистые иприты как противораковые вещества были впервые испытаны при экспериментальной лимфоме мышей. В качестве объектов исследования на человеке были выбраны больные лимфосаркомой в последней стадии заболевания, не поддающейся рентгеновскому воздействию. Исход лечения, продолжавшегося 10 дней у первого больного был обнадеживающим. Vertae  Однако по мере восстановления функции костного мозга опухоль вновь стала развиваться. Кроме того, после повторных курсов лечения опухоль приобрела устойчивость к препарату.Первые представители этой группы - эмбихин, ТиоТЭФ, миелосан, начали применяться уже в конце 40-х - начале 50-х годов ХХ века и используются до сих пор для лечения хронического миелолейкоза, лимфогранулематоза, опухолей яичников, молочных желез, легкого и ретинобластомы. Механизм действияВ водных растворах - легко диссоциируют с образованиемвысокореактивных катионов (карбониевых или сульфониевых), связывающихся с нуклеофильными группами метаболитов, нуклеиновых кислот и белков. Vertae  При этом1. Образуются сшивки и разрывы в молекулах ДНК, а также сшивки между ДНК и ядерными белками. Это приводит к нарушению процессов репликации и транскрипции. 2. Алкилирование РНК приводит к нарушению белкового синтеза. Проявлением цитотоксического действия алкилирующих соединений являются повреждение мембран:1. Плазматической2. Митохондриальной3. Микросомальной. Vertae  Это приводит к гибели опухолевой клетки, однако наряду с опухолевыми клетками сильно страдают эпителий кишечника, клетки органов кроветворения и иммунной системы. Поэтому избирательность действия первых противоопухолевых препаратов алкилирующего типа была низкой.Как же можно увеличить избирательность действия алкили-рующих соединений? Vertae  Известно, что опухолевые клетки активнее нормальных клеток поглощают из плазмы крови и концентрируют в себе некоторые метаболиты. Поэтому для повышения избирательности действия противоопухолевых препаратов было предложено присоединять к ним аминокислоты, пурины, пиримидины и сахара. Vertae  Эта идея привела к созданию допана, сарколизина, асалина, лофенала, фопурина и др. средств с большей избирательностью действия, чем у их предшественников. С их внедрением в 60-е годы в онкологическую практику стало возможным получение длительных ремиссий и даже излечение больных семиномой, миеломой, лимфо- и ретикулосаркомами, опухолью Юинга, лимфогранулематозом, раком яичников. Главный недостаток алкили-рующих ЛС - их высокая кишечная и гематотоксичность. Среди транспортных форм алкилирующих агентов самым широким спектром действия и меньшим влиянием на кроветворение обладает циклофосфан. Циклофосфан(эндоксан, цитоксан) - триметиленовый эфир диамида фосфатной кислоты. При синтезе была использована идея «пролекарства» - препарат поступает в организм в неактивной “транспортной” форме, а затем в клетках опухоли превращается в активную форму. Фармакокинетика циклофосфанаМетаболизируется в печени, где при участии ферментов оксидаз образуется альдофосфамид. В нормальных тканях альдофосфамид подвергается ферментативному окислению с образованием неактивных метаболитов. В опухолях уровень альдегиддегидрогеназы снижен, и этим объясняется избирательность действия циклофосфана. Побочные эффектыЖКТ: при приеме высоких доз до 3,0 - тошнота, рвота, анорексия, стоматит, гепатит;Угнетение кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения;Урологические нарушения: стерильный геморрагический цистит Вследствие выведения с мочой продукта распада циклофосфана (акрелина) - задержка выведения мочи из-за усиления продукции антидиуретического гомона, рак мочевого пузыря;Кожные изменения: алопеция, гиперпигментация, поперечная исчерченность ногтей;Угнетение иммунитета;Легочный фиброз. МиелосанЭфир метен-сульфо-оксилана. Цитотоксичность обусловлена взаимодействием с тиоловыми группами аминокислот и белков (а не с ДНК). Побочные явленияУгнетение кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения и анемияЭндокринные нарушения: аменорея, гинекомастия, гиперпигментация кожи. Легочная токсичность. Описан синдром “бисульфанового” легкого (миелосан - бисульфанмилеран). Он проявляется постоянным кашлем, нарастающей одышкой, обусловлен интраальвеолярной экссудацией фибрина с последующей органификацией. Цис-дихлор-диамино-платинаКомплексные соединения двухвалентной платины открыты в конце 60-х годов. Механизм действия идентичен с алкилирующими соединениями.Платина образует ковалентные сшивки между цепями ДНК, между ДНК и белками хроматина, что приводит к повреждению опухолевых клеток. Лимитируется применение платины почечной токсичностью. II. АНТИМЕТАБОЛИТЫ1. АНТИФОЛАТЫ.Для того, чтобы быстро делиться, опухолевая клетка нуждается в постоянном притоке строительного материала. Важнейшие из них - это восстановленные фолаты, пиридин-нуклеотиды и глутамин. Если вводить в организм ложные аналоги этих соединений, то можно вызвать дефицит строительного материала. Это послужило стимулом к созданию в 50-е годы трех первых групп антиметаболитов: аналогов фолиевой кислоты аминоптерин, метотрексат аналогов глутамина азасерин, диазаоксонолейцинаналога никотинамида 6-аминоникотинамид и др. Из них только метотрексат нашел клиническое приме-нение, сначала при лечении острых лейкозов, а затем хориокарциномы, остеогенной саркомы, рака молочной железы и немелкоклеточного рака легкого. МетотрексатМеханизм действия. Наиболее активный антифолат. Блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, ключевой фермент цикла фолиевой кислоты, препятствует превращению дигидрофолата в тетрагидрофолат, который необходим для синтеза пуринов и тимидилата. Необратимо связывается с ферментом и выключает все сопряженные с циклом фолиевой кислоты биосинтетические реакции, что ведет к гибели не только опухолевых, но и активно пролиферирующих нормальных тканей - эпителия кишечника, костного мозга. селезенки. Токсичность метотрексата для нормальных тканей может быть снижена с помощью лейковорина или тимидина. Имеются 2 аспекта механизма действия метотрексата - антипуриновый и антипиримидиновый, результатом которых являются нарушения ресинтеза фолатов, требующихся для синтеза предшественников ДНК. Определены концентрации препарата, требующиеся для угнетения пиримидинового, а также пуринового синтеза, причем антипуриновый эффект метотрексата вызывает гибель клеток через короткий промежуток времени. В то же время концентрации вещества, необходимые для торможения лишь тимилатсинтетазы, не способны вызвать гибель клеток. Полагают, что антипуриновое действие препарата выше в опухолевых клетках, чем в нормальных. На основе новых представлений о механизме действия метотрексата, предприняты попытки комбинировать его с тимидином (последовательное введение метотрексата, а затем 5-фторурацила) и использование высоких доз метотрексата с антидотом метотрексата лековерином. Лековерин, введенный через 12-24 часа после метотрексата повышает терапевтический индекс последнего. Фармакокинетика. Имеются 3 фазы выделении препарата: быстрая начальная фаза (45 мин.), затем вторая - 2-3 часа и третья - длительная фаза - в среднем 27 часов. Последняя фаза обусловлена метаболитами метотрексата. Они не имеют значения для угнетения синтеза дигидрофолатредуктазы. Свыше 50% лекарственного вещества выводится с мочой в течение 24 часов после введения. 2. Антагонисты пуринаСреди большого числа антагонистов пурина наибольшее применение в онкологической практике получил 6-меркаптопурин (серосодержащий аналог гипоксантина). МеркаптопуринМеханизм действия меркапто-пурина связан с интенсивным его накоплением в опухолевых клетках, где он превращается в нуклеотид - Тиозиновую кислоту, которая подавляет биосинтез пуринов и тимидилата. Это ведет к блокаде синтеза ДНК и гибели клеток. 3. Антагонисты пиримидинаФторурацилМеханизм действия. Важными для действия фторурацила явля-ются уридинфосфорилазный и тимидинфосфорилазный пути его биотрансформации. Метаболитами фторурацила (5-фторурацила) являются 5-фторуридин, 5- фтордезоксиуридин и их фосфаты. Первым аспектом механизма действия фторурацила после его превращения во фторурацил-трифосфат является его включение в РНК, что нарушает посттранскрипционные процессы РНК. Вторым очень важным аспектом действия препарата является ингибирование образу-ющимися метаболитами фтор-урацила тимидилатсинтетазы, ответственной за превращение дезоксиуридилевой кислоты в тимидилевую. ФторафурЯвляясь транспортной формой фторурацила со своеобразной кинетикой, обеспечивает длительные невысокие концентрации фторурацила в тканях. Способен также вступать в ковалентную связь с макромолекулами клеток. Действует быстрее фторурацила на поврежденные клетки ЖКТ (уже через 24 часа), а фторурацил - позже 24 часов. III. Противоопухолевые антибиотикиВ основе противоопухолевого действия всех антибиотиков лежат 2 эффекта: 1. Способны взаимодействовать с ДНК опухолевых клеток и вызывать дефекты в её структуре, приводящие к нарушениям процессов репликации и транскрипции. 2. Повреждают клеточную мембрану. Наибольшей широтой противоопухолевого спектра действия обладаетАдриамицин(адрибластин, дексорубицин) IV. Ферментные препаратыl-АспарагиназаМеханизм действия: под влиянием этого фермента происходит резкое снижение концентрации аспарагина в кровотоке и нарушается синтез белка в лейкозных клетках, не способных, в отличие от многих нормальных клеток, к синтезу аспарагина, из-за дефицита у них фермента аспарагинсинтетазы. V. АлкалоидыВинбластин и винкристин получены одновременно и независимо друг от друга в Канаде и США.ВинбластинМеханизм действия: 1. Блокирует клеточный цикл в метафазе, нарушает синтез ДНК in vitro, но не in vivo. 2. Ингибирует синтез РНК и процессы полимеризации белка микротрубочек тубулина. VI. Cинтетические препараты различных химических групп:ПроспидинМеханизм действия: Уменьшает ионную проницаемость плазматических мембран опухолевых клеток. Избирательность действия определяется различием в структуре и функциях плазматических мембран нормальных и опухолевых клеток. Возможно, что проспидин прямо и опосредованно взаимодействует с ДНК. VI.4. АнтиэстрогеныТамоксифенМеханизм действия: конкурентно связывается с эстрогенными рецепторами. Комплексы тамоксифен-рецептор затем транспортируются в опухолевые клетки, где угнетают синтез ДНК. VI.5. АнтиандрогеныЦипротеронацетат - антиандроген стероидной структуры. Механизм действия: угнетает образование комплексов дигидротесто-стерона с андрогенными рецепторами в клетках органов-мишеней, в том числе и в предстательной железе. Угнетает высвобождение гонадотропинов и снижает воздействие эндогенного тестостерона на опухолевый рост. ФлутамидМеханизм действия: блокирует связывание андрогенов с ядрами клеток в целевых тканях. Используется при раке предстательной железы. VI.6. Ингибиторы гормонов надпочечниковХлодитанМеханизм действия: угнетая секрецию кортикостероидов, вызывает деструкцию нормальных и опухолевых тканей надпочечников. АминоглютетимидМеханизм действия: ингибитор синтеза кортикостероидов в надпочечниках. Угнетает синтез кортизола и, в меньшей степени, других стероидов. Сильно угнетает превращение андрогенов в эстрогены.

Приложенные файлы

  • ppt 14430407
    Размер файла: 1 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий