Лекция 16 -ХТ

Лекция
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ. КОМБИНИРОВАННЫЕ И КОМПЛЕКСНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
Лекарственная терапия злокачественных опухолей зародилась в 40-х годах XX столетия (Хогенс-США) и очень быстро нашла широкое распространение в онкологии. В настоящее время под лекарственной терапией злокачественных опухолей подразумевается применение гормональных или химиотерапевтических препаратов или их комбинаций. Механизм действия у них различный, но цель одна – воздействие на злокачественную опухоль и ее метастазы.
Гормонотерапия. Применение гормональных препаратов в онкологии обычно выделяется в особое направление. В основе действия гормотерапии лежит влияние на эндокринную систему и опосредованное воздействие на опухолевые клетки, относящиеся к органам, тесно связанным с этой системой. В настоящее время разработаны типовые схемы лечения рака молочной железы у женщин и мужчин и рака предстательной железы с применением в комплексе лечебных мероприятий гормональных препаратов. Установлено, что наиболее эффективным гормональное лечение является при проведении его после кастрации больного, которое выключает продукцию собственного полового гормона. Таким образом, в лечении некоторых онкологических больных применяются операции: удаление определенных эндокринных желез, в частности половых желез, а также иногда надпочечников или гипофиза, так как после кастрации продукция половых гормонов в определенной степени может восстановиться за счет других элементов эндокринной системы. Наиболее частым из этих операций является удаление яичников у женщин. Одна эта операция даже без дополнительной гормонотерапии может иметь положительное влияние на течение опухолевого процесса.
Однако в поздних стадиях рака молочной железы удаление яичников дополняется введением мужского полового гормона, а у женщин более пожилого возраста, находящихся около десяти лет и более в менопаузе - женского полового гормона, гестогены показаны у больных с метастазами в мягкие ткани. Кортикостероидная терапия особенно показана больным, которые слишком слабы для удаления ряда эндокринных желез при наличии значительного метастазирования (легкие, головной мозг при наличии гиперкальцемии). Эффект гормонотерапии обычно является временным, но во многих случаях он может быть очень значительным, вплоть до ликвидации множественных метастазов опухолей в кости может держаться несколько лет. Из андрогенных препаратов при раке молочной железы наиболее часто применяют тестостеропропионат по 50-100 мг в течение всей жизни, стенолон по 100 мкг. сустанон (препарат пролонгированного действия) по 250 мг I раз в неделю, медротестерон по 100 мг в сутки при активном процессе и по 50 мг в период ремиссии, метилтестостерон по 45-50 мг в сутки под язык, метиландростендиол по 100-300 мг ежедневно тоже в таблетках, поддерживающая доза 25-50 мг. Из эстрогенов наиболее часто применяется синестрол по 60-100 мг при активном процессе и 40 мг в стадии ремиссии, диэтилстильбестрол по 20-50 мл, этинилэстрадиол по 3-6 мг ежедневно.
При раке предстательной железы нашли применение фосфестрол (хоивин) по 500-1500 мг в сутки до получения клинического эффекта, затем поддерживающая доза 600-1000 мг, эстроцит по 300 мг в течение 3 недель, поддерживающая терапия по 300-450 мг 2 раза в 7 дней в течение 3-х месяцев, эстрадуран (полиэстрадурин) по 40-80 мг 1-2 раза в месяц и микрсфолин по 0,5-0,6 мг при поддерживающей терапии по 0,05-0,15 мг в сутки. Помимо вышеуказанных препаратов, при раке молочной железы у больных с далеко, зашедшим раковым процессом с сохранением менструального цикла и в первые годы менопаузы после предварительной овариоэктомии рекомендуется назначать кортикостероиды. Они угнетают функцию коры надпочечников и снижают секрецию эстрогенов. Обычно назначается кортизон до 300 мг в день, преднизолон или преднизон до 100 мг и более в день. Лечение проводится обычно в течение 3-4 месяцев. Эффект наблюдается, как правило, симптоматический.
При раке молочной железы применяются и тестогены, препараты, обладающие свойствами гормона желтого тела - прогестерона, которые делятся на 3 группы: а) производные 19-нортестерона (норэтистерона - ацетат 60 мг; линэстренол 30 мг); б) производные 17-а-оксипрогестерона (медроксипрогестерон 200-400 мг, мелонгестрол, мегестрол 30-120 мг); в) производные тестостерона (диметистерон 300 мг). Дозировки даны суточные.
Помимо указанных заболеваний определенное значение гормонотерапия нашла при лечении опухолей яичников и семенников, при раке эндометрия, гортани и лимфадэнозах. Но гормонотерапия в настоящее время применяется как вспомогательный метод лечения.
Химиотерапия или системное лекарственное лечение злокачественных опухолей, используя идею избирательного воздействия некоторьх химических свойств на опухолевые клетки находят все большее применение. В настоящее время синтезировано полмиллиона химических препаратов. Из них для клинического использования подобрано около 50. Но в широкой медицинской практике применяется около 30.
Создание каждого нового препарата начинается так, первая ступень - его синтез для получение из природных источников и последующего отбора (скрининга) в экспериментальных системах - на перевиваемых опухолях животных, тканевых культурах. Вторая ступень -изучение его токсичности, фармакологических свойств и т.д. (предклинические исследования). Третья ступень - первичные клинические исследования в специализированных клиниках. Четвертая ступень - разрешение фармокологического комитета о рекомендации к медицинскому применению. Пятая ступень - освоение его производства медицинской промышленностью и поступление в аптечную сеть.
Современное состояние химиотерапии опухолей таково, что лишь при отдельных формах злокачественных новообразований она может использоваться как самостоятельный метод лечения. Это преимущество относится к опухолевым заболеваниям кроветворной ткани. Доказано возможность излечения с помощью химиотерапии острого лимфобластозного лейкоза у детей, лимфомы Беркитта; значительно улучшилась возможность лечения больных с лимфо- и ретикулосаркомами, лимфогранулематозом. Значительно более скромное место занимает пока химиотерапия в лечении больных с солидными опухолями. За исключением хорионэпителиомы матки и метастазов семиномы яичника, нет, пожалуй, ни одного вида опухоли, при котором можно было бы рассчитывать на излечение с помощью одной только лекарственной терапии.
Все противоопухолевые препараты делятся на следующие группы:
1) алкилирующие соединения: а) хлорэтиламины (эмбихин, новэмбихин, хлорбутин, сарколизин, асалан, допан, лофенал, дегранол, циклофосфан); б) этиленамины (третамин, тиофосфамид, дипин, тиодипин, бензотэф, фторбензотэф, дийодбензотэф, имифос); в) эфиры метансульфооксикислот (миелосан, миелобромол; г) производные нитрозомочевины (N-нитрозометилмочевина, ССNU, ВСNU).
2) антиметаболиты: а) антагонисты фолиевой кислоты (метатрексат); б) антагонисты пурина (меркаптопурин, тиогуанин); производные пирамидина (5-фторурацил, фторофур, цитозинаробинозид).
3) противоопухолевые антибиотики: а) актиномицины (актиномицин-Д); б) группа ауреловой кислоты (оливомицин,митромицин); в) брунеомицины (брунеомицин); г) антроциклины (рубомицин, адреамицин, карминомицин); д) флеомицины (блеомицин).
4) препараты растительного происхождения (алкалоиды), к ним относятся колхамин, винбластин, винкристин.
5) прочие препараты (сборная группа): а) производные нитрозомочевины (см. алкилирующие соединения); б) карбозины (прокарбозин или натулан); в) ферменты (аспарогиназы).
6) гормоны.
В основе действия противоопухолевых препаратов лежит избирательная чувствительность опухолей к их действию. Главным компонентом действия химиопрепаратов является их пагубное влияние на клетки опухолей, поэтому данные препараты называют также цитотоксическими, хотя такое действие на клетку имеет место в результате ряда опосредованных механизмов.
Алкилирующие вещества - наиболее активные противоопухолевые препараты оказывают универсальные действия, напоминающие повреждают нормальные клетки организма. Алкилирующие препараты способны реагировать (благодаря легкому освобождению валентности углеродного атома углеродной цепи) с нуклеофильными центрами, нарушая синтез ДНК и в меньшей степени синтез РНК, в результате чего наступают изменения структуры дизоксирибонуклеопротеидов, и клетки становятся нежизнеспособными. Имеется доказательство, что наиболее легко алкилированию подвергаются атомы азота в 7-й позиции гуанинового комплекса ДНК и РНК. При использовании бифункциональных алкилирующюв агентов возникает перекрестное связывание двух нитей ДНК и нарушается деление этих клеток во время репликации ДНК. Предполагается, что механизм действия многих алкилирующих препаратов сходен, но в организме они могут оказывать различные действия в зависимости от их растворимости, распределения в также в тканях.
Антиметаболиты - препараты, вступающие в конкурентные отношения с нормальными метаболитами, в особенности с предшественниками нуклеиновых кислот, и тем нарушающие синтез этих важнейших компонентов, необходимых для жизнедеятельности клетки. Антиметаболиты по совей химической структуре подобны витаминам, коферментам или нормальным промежуточным продуктам метаболизма, но в то же время настолько отличаются от них, что, включить вместо последних в процессе обмена, могут действовать как конкурентные ингибиторы важных метаболических процессов. Таким образом, нарушается синтез нуклеиновых кислот, который особенно активен происходящему интенсивно пролиферирующей ткани, в частности, в опухолевых клетках, что приводит к задержке роста опухоли. Для нормального роста клетки необходима кислота фолиевая, принимающая участие в синтезе пуринов и пирамидинов и, в конечном счете, синтезе нуклеиновых кислот. Ряд антиметаболитов (метотрексат, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, фторофур) обладают антифолиевым действием, меркаптопурин, тиогуанин являются антагонистами пурина, что нарушает синтез нуклеиновых кислот и приводит к задержке роста опухоли.
Антибиотики - действуют как антагонисты глутамина, а в некоторых случаях также глицина и триптофана, что приводит к образованию устойчивого комплекса с ДНК, при этом нарушается ДНК-зависимый синтез РНК (актиномицин Д, оливомицин), происходит ингибирование ДНК-зависимой РНК-полимеразы и ДНК-полимеразы (митромицин), помимо подавления синтеза вызывает разрушение ДНК (брунеомицин), наблюдается подавление синтеза ДНК и РНК за счет нарушения матричной активности ДНК в системах ДНК-полимеразы и ДНК-зависимой РHK-полимеразы (рубомицин, адриамицин, карминомицин).
Алкалоиды - препараты растительного происхождения, являются кариокластическими ядами, повреждающими клетки в метафазе, нарушающими синтез ДНК.
Прочие препараты. К этой группе относятся препараты различного химического строения, механизм действия которых недостаточно изучен. Ряд этих препаратов действует избирательно на отдельные органы, поэтому такие препараты могут быть использованы для нарушения или данных органов, или их опухолей, при условии, чтобы последние сохранили физиологическую функцию здорового органа. Например, ДДД (дихлордифенилдихлорэтан повреждает сетчатую и клубочковую зону коры надпочечников, АЦПК (аминоциклопентакарбоновая кислота) - эндокринную ткань поджелудочной железы и т.д.
Для рациональной химиотерапии злокачественной опухоли необходимо знать жизненный цикл опухолевой клетки. Фазы G1, S, G2, М имеют значение для чувствительности клетки к химиопрепаратам. Алкилирующие препараты более активны в фазах G2 и М (как ионизирующая радиация), алкалоиды действуют в фазе М, антиметаболиты - в фазах G2 и S, чем и оправдывается сочетанное применение различных химиопрепаратов.
Для рациональной химиотерапии имеет большое значение характер кровотока и лимфы в опухоли. При хорошем их притоке можно в достаточном количестве подвести химиопрепараты. На этом принципе используются методы инфузии и перфузии, когда химиопрепараты в больших дозировках вводят в артериальные сосуды, непосредственно подводящие кровь к опухолевидному образованию. Опухоли, развившиеся на фоне рубцовой ткани, плохо поддаются химиотерапии.
При введении любых групп химиопрепаратов важно учитывать функциональные состояние печени и почек, ответственных за активацию (и дезактивацию) и выведение из организма химиотерапевтических веществ и их метаболитов. Так, при лечении алкилирующими препаратами основное значение имеет состояние гемопоэтической, лимфоидно - ретикулярной систем и эндокринных органов; для 5-фторурацила - желудочно-кишечного тракта, для алкалоидов - кроветворной системы.
При химиотерапии большую роль играют модифицирующие противоопухолевые факторы, которые совпадают с факторами при ионизирующей радиации. Это полноценное питание, гипербарическая оксигснация, местное повышение температуры тела, максимальная асептика и антисептика (стерильные боксы, постель, белье". Заслуживают внимания факторы, увеличивающие проницаемость клеточных мембран для химиопрепаратов (диметилсульфоксид).
Основные методы химиотерапии. 1) Под бор химиспрепаратов:
а) оптимально чувствительные: системные заболевания, истинно солидные опухоли, хорионэпителиомы, рак кожи, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичников, метастазы опухоли Вильмса, семинома, гипернефроидный рак; б) среднечувствительные: рак желудка, кишечника, легких, смешанная опухоль яичка, ангиосаркома, рак печени; в) малочувствительные: рак пищевода, поджелудочной железы, щитовидной железы, слизистой полости рта, меланобластома, остеогенная саркома, рак гортани, околоушной железы, шейки матки. 2) Пути введения химиопрепаратов: пероральный, ингаляционный, внутривенный, регионарный (внутриартериальный, эндолимфатический, внутриполостной); 3) доза и ритм введения определяются по указаниям, отмеченным в специальных инструкциях для отдельных химиопрепаратов, при этом учитывается разовая и курсовая доза, частота введения и поддерживающая доза в период ремиссии; 4) сочeтaнная химиотерапия применяется в связи с различным механизмом действия химиопрепаратов, соответственно в этом дозы их уменьшаются, например, при лечении лейкозов: винбластин + аметоптерин + 6-меркапто-пурин + циклофосфан + преднизолон и т.д. 5) комплексная химиотерапия применяется в комплексе с операцией (до операционная и послеоперационная) лучевым лечением и гормонотерапией;/^; 6) сенсибилизирующая химиотерапия применяется обычно 1/3 дозы химиопрепарата за 30-45 минут до лучевой терапии. Использование сочетанной, комплексной и сенсибилизирующей химиотерапии позволяет усилить лечебный эффект на злокачественную опухоль.
Осложнения при химиотерапии. I) непосредственные - возникают при первых введениях химиопрепаратов и проявляются обычно тошнотой, рвотой, кожными аллергическими реакциями, астматическими приступами, поносами;
2) ранние осложнения - развиваются в процессе проведения химиотерапии, при этом прежде всего наступает угнетение гемопоэза (при введении алкилирующих препаратов и алкалоидов), функции желудочно-кишечного тракта - анорексия, понос, повреждения печени с появлением желтухи (при применении антиметаболитов, особенно 5-фторурацила), нарушение психики, невриты (алкалоиды); все химиопрепараты могут вызывать аллергические кожные реакции; 3) поздние осложнения - обычно являются продолжением тяжелых и угрожающих ранее осложнений, трудно поддаются лечению и касаются главным образом угнетения гемопоэза и функции эндокринных желез; 4) проходящие осложнения - облысение, вызываемое алкилирующими препаратами.
Показания к химиотерапии: I) при достаточной генерализации процесса, когда нельзя применить только хирургический или лучевой методы лечения;
2) при целевой чувствительности опухоли к препаратам, особенно чувствительными являются низкодифференцированные опухоли. Противопоказания к химиотерапии: Химиотерапия противопоказана истощенным больным с диссеминированным опухолевым процессом, особенно с метастазами в головной мозг, печень, надпочечники, при первичном угнетении гемопоэза (ниже 3000 лейкоцитов и 100000 тромбоцитов), а также большинству лиц, страдающих сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, почек, печени, с гнойными воспалениями, активным туберкулезом, беременностью. Малоперспективна химиотерапия при наличии значительных размеров солидных опухолей, даже при тех локализациях, при сравнительно эффективной (яичник, молочная железа).
При планировании химиотерапии нужно помнить, что эффективная курсовая доза всегда в некоторой степени угнетает функцию организма и следует взвесить пользу и вред от такого лечения.
Оценка результатов химиотерапии. Непосредственно или через определенный промежуток времени проводится оценка результатов:
1) значительное улучшение - цифровая оценка "3" - уменьшение размеров опухоли больше чем на 50%, вплоть до полного рассасывания;
2) улучшение - цифровая оценка "2" - уменьшение опухоли на 25-30%.
3) незначительное улучшение - цифровая оценка "I" - уменьшение опухоли менее чем на 25°%;
4) отсутствие эффекта - цифровая оценка "О".
При оценке результатов химиотерапии необходимо отметить и прогрессирование заболевания, а также субъективный эффект, состояние гемопоэза и т.д.
В нижеприведенной таблице даются основные химиопрепараты, которве нашли широкое применение при лечении злокачественных новообразований.
Комбинированные и комплексные методы лечения.
По решению проблемной комиссии "Клиника, хирургическое и комбинированное лечение злокачественных опухолей" при М3 СССР даются следующие определения способов лечения, применяемых в клинической онкологии.
Единый метод лечения определяется по тому виду лечебного воздействия, который используется как для радикального, так и для паллиатиьного лечения. Например, хирургическое, лучевое (рентгенотерапия, телегамматерапия, излучение высоких энергий), химиотерапия, гормонотерапия.
Под комбинированным лечением следует понимать использование двух различных по характеру воздействий, направленных на местно - регионарные очаги.
Например, хирургическое+лучевое, лучевое+хирургическое+лучевое.
Под сочетанным лечением следует понимать использование двух однородных по биологическому действию способов лечения, направленных на местнорегионарные очаги или на весь организм.
Например, I. Рентгенотерапия+радиотерапия.
2. Химиотерапия двумя или несколькими препаратами
3. Овариэктомия+введение гормональных препаратов. Под комплексным лечением следует подразумевать использование в той или иной последовательности ряда различных лечебных мероприятий, обладающих неодинаковым влиянием на опухоль и организм больного, направленных как на местнорегионарные поражения, так и на весь организм.
Например: предоперационное лучевое лечение+хирургическое+химиотерапия;
хирургическое лечение+лучевое+гормснотерапия;
лучевое+химиотерапевтическое+гормонотерапия;
хирургическое+химиотерапевтическое или гормонотерапия .
Литература
1. Н.Н.Блохин. Химиотерапия злокачественных опухолей. М., 1977.


Заголовок 115

Приложенные файлы

  • doc 14430481
    Размер файла: 61 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий